Introduction
Le rétatrutide et le tirzépatide sont des co-agonistes peptidiques unimoléculaires de nouvelle génération qui activent plusieurs récepteurs d'hormones métaboliques. Le rétatrutide (LY3437943) est souvent qualifié de « triple agoniste » en raison de son activation simultanée des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) et du glucagon (GCG). Le tirzépatide, quant à lui, est un double agoniste des incrétines ciblant les récepteurs du GLP-1 et du GIP. Ces deux molécules sont des analogues peptidiques de synthèse dérivés de la séquence de l'hormone incrétine GIP et optimisés pour activer simultanément plusieurs récepteurs.
Cet article propose une comparaison mécanistique du rétatrutide et du tirzépatide , en se concentrant exclusivement sur les différences moléculaires et au niveau des récepteurs. Nous examinons leurs profils de liaison aux récepteurs, la justification de leur conception structurale et leurs caractéristiques de signalisation en tant que peptides de recherche (à usage exclusivement scientifique ), sans référence aux résultats cliniques ni à une utilisation thérapeutique.
Cibles moléculaires et mécanismes des récepteurs
Récepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon : le rétatrutide et le tirzépatide sont tous deux conçus pour interagir avec des récepteurs couplés aux protéines G de classe B impliqués dans la régulation métabolique. Les récepteurs du GLP-1 (GLP-1R) et du GIP (GIPR) sont des récepteurs des incrétines qui, activés par leurs hormones respectives, potentialisent la sécrétion d’insuline glucose-dépendante et modulent l’appétit et la motilité intestinale. Le récepteur du glucagon (GCGR), quant à lui, induit la production hépatique de glucose et la dépense énergétique lorsqu’il est activé par le glucagon. Le tirzépatide a été conçu comme un double agoniste combinant l’activité des récepteurs GLP-1R et GIPR, exploitant ainsi les effets métaboliques synergiques de la co-activation des deux voies des incrétines.
Contrairement au sémaglutide (un agoniste unique du récepteur GLP-1), l'interaction du tirzépatide avec le récepteur GIPR confère une action insulinotrope supplémentaire et potentiellement moins d'effets indésirables au niveau du récepteur GLP-1. Cependant, le tirzépatide (et les traitements antérieurs par agonistes du GLP-1) ne ciblent pas le récepteur du glucagon. La nouveauté du rétatrutide réside dans l'ajout d'un agonisme du GCGR à un double agonisme des incrétines, ce qui lui permet d'activer simultanément les trois récepteurs (GLP-1R, GIPR, GCGR) au sein d'une seule molécule. Ce profil à trois récepteurs est supposé activer un plus large éventail de signaux métaboliques : les récepteurs GLP-1R et GIPR stimulent principalement la sécrétion d’insuline et la satiété, tandis que l’activation du récepteur GCGR favorise spécifiquement des effets cataboliques tels qu’une augmentation de la dépense énergétique. En combinant ces actions, le rétatrutide sert d'outil pour étudier le co-agonisme multi-récepteur dans la recherche métabolique.
Structure et justification de la conception des peptides
Conception de peptides multi-agonistes : Le tirzépatide et le rétatrutide sont des peptides monocaténaires d’environ 39 acides aminés, construits à partir du squelette natif du GIP(1–42) avec des modifications stratégiques. Le défi consistait à introduire une activité agoniste du GLP-1R (et, pour le rétatrutide, du GCGR) dans une séquence dérivée du GIP tout en préservant sa stabilité. Selon la documentation de la FDA, le tirzépatide « est un peptide synthétique modifié de 39 acides aminés, issu de la séquence du GIP », qui contient deux résidus non protéinogènes – l’acide α-aminoisobutyrique (Aib) en positions 2 et 13 – ainsi qu’un amide C-terminal. Ces substitutions Aib sont connues pour améliorer la stabilité des peptides (par exemple, en empêchant la dégradation par la DPP-IV à l'extrémité N-terminale) et peuvent modifier les interactions avec les récepteurs. La séquence du rétatrutide comprend également des résidus non naturels (Aib et d'autres comme l'α- méthyl-leucine ) pour moduler sa stabilité et son activité. Ces deux peptides possèdent également un important groupement hydrophobe pour prolonger leur demi-vie : une chaîne de diacide gras en C20 liée par un bras de liaison à une chaîne latérale de lysine (Lys⁺). Le tirzépatide présente une lysine en position 20 conjuguée à l'acide 1,20-eicosanedioïque (diacide en C20). Le rétatrutide, quant à lui, est acylé par un diacide en C20 (via une lysine dans sa séquence) pour permettre sa liaison à l'albumine. Cette longue liaison lipidique ralentit l'élimination rénale et la protéolyse, ce qui permet l'administration des deux composés selon des schémas posologiques expérimentaux hebdomadaires.
Spécificité de séquence et de récepteur : Malgré leur appartenance commune à la famille des GIP, les motifs de séquence de ces peptides reflètent les récepteurs qu’ils ciblent. Les analyses structurales ont révélé que certaines positions de la séquence sont essentielles à l’interaction avec les récepteurs GLP-1R et GCGR, qui présentent des caractéristiques de poche de liaison similaires, tandis que le récepteur GIPR est plus tolérant aux variations de séquence . Concrètement, cela signifie que les concepteurs du tirzépatide et du rétatrutide ont substitué des résidus clés du squelette GIP par ceux présents dans le GLP-1 ou le glucagon, au niveau des boucles extracellulaires des récepteurs. En particulier, six positions (par exemple, les résidus 14, 15, 18, etc.) ont été modifiées pour imiter le GLP-1/glucagon dans les agonistes doubles et triples, afin de s’aligner sur la région ECL1 relativement rigide des récepteurs GLP-1R et GCGR . En exploitant des segments conservés des séquences du GLP-1 et du glucagon dans les régions N-terminale et médiane, les concepteurs du rétatrutide ont permis au peptide d’ activer simultanément les trois récepteurs . La séquence de Tirzepatide, quant à elle, a été optimisée pour activer fortement GIPR tout en acquérant une affinité pour GLP-1R via des échanges de motifs N-terminaux similaires. Les extrémités C-terminales (amidées) de ces peptides contribuent également à la sélectivité et à la stabilité des récepteurs. Globalement, la stratégie de relation structure-activité (RSA) visait à créer un co-agoniste unimoléculaire contenant, au sein d'une même séquence, les éléments d'« adresse du message » pour chaque récepteur. Ainsi, le tirzépatide et le rétatrutide partagent un squelette commun, mais diffèrent par de subtiles modifications de séquence qui confèrent au rétatrutide une activité agoniste supplémentaire sur le récepteur du glucagon . Ces caractéristiques de conception rationnelle soulignent un principe plus général issu d'études structurales récentes : les régions N- et C-terminales du peptide déterminent les récepteurs activables, tandis que la région centrale tolère des substitutions permettant d'ajuster finement la spécificité ou l'équilibre des récepteurs.
Profils de liaison et de signalisation des récepteurs
Tirzépatide – Agonisme double déséquilibré : La pharmacologie de la tirzépatide est caractérisée par un ciblage des récepteurs « déséquilibré » en faveur du GIPR. Lors des tests de liaison, la tirzépatide se lie au récepteur GIP avec une affinité équivalente à celle du GIP natif , mais se lie au GLP-1R avec une affinité environ 5 fois plus faible que le GLP-1 natif . Sur le plan fonctionnel, elle agit comme un agoniste complet du GIPR (induisant une signalisation cAMP maximale similaire à celle du GIP), mais seulement comme un agoniste partiel du GLP-1R , atteignant environ 50 % de la réponse maximale médiée par Gα<sub>s</sub> produite par le GLP-1 . Notamment, la puissance intrinsèque de la tirzépatide pour la génération d’AMPc est environ 20 fois inférieure au niveau du GLP-1R par rapport au GLP-1 lui-même, tandis qu’au niveau du GIPR, sa puissance est équivalente à celle du GIP natif . Cette atténuation sélective de l'activité du récepteur GLP-1 est intentionnelle : une étude d'Eli Lilly a montré que le tirzépatide possède la même affinité et la même puissance que le GIP natif au niveau du récepteur GIPR, mais est comparativement plus faible au niveau du récepteur GLP-1R . Le principe de conception repose sur le fait que l'agonisme du récepteur GLP-1R peut être limité par la dose en fonction de la tolérance ; ainsi, l'orientation de la molécule vers le récepteur GIPR permet une forte stimulation de ce dernier sans surstimulation excessive du récepteur GLP-1R . En effet, le tirzépatide présente un agonisme orienté vers le récepteur GLP-1R : il active préférentiellement la voie Gs-AMPc tout en présentant une très faible efficacité pour le recrutement de la β-arrestine au niveau du récepteur GLP-1R (< 10 % de la réponse de l'arrestine au GLP-1) . En revanche, au niveau du récepteur GIPR, le tirzépatide n'est pas orienté : il recrute la β-arrestine et active les protéines G de manière similaire au GIP natif. Cela signifie que la tirzépatide agit de façon similaire au GIP au niveau du GIPR (agonisme complet, signalisation équilibrée) mais de façon similaire au GLP-1 modulé au niveau du GLP-1R (agonisme partiel, biaisé par l'AMPc). Ces profils de signalisation spécifiques aux récepteurs constituent une caractéristique unique du double mécanisme incrétine de la tirzépatide.
Rétatrutide – Co-agonisme de trois récepteurs : Le rétatrutide étend ce concept en y ajoutant l’activation du récepteur du glucagon . Des études pharmacologiques in vitro indiquent que le rétatrutide induit une activation plus équilibrée des récepteurs GLP-1R et GCGR , tout en étant disproportionnellement puissant sur le récepteur GIPR . Quantitativement, le rétatrutide aurait une puissance environ 0,4 fois inférieure à celle du GLP-1 sur le récepteur GLP-1R et 0,3 fois inférieure à celle du glucagon sur le récepteur GCGR , mais environ 8,9 fois supérieure à celle du GIP sur le récepteur GIPR . Autrement dit, il est légèrement moins efficace que les hormones natives sur les récepteurs GLP-1 et glucagon, mais significativement super-agoniste sur le récepteur GIP . Il est important de noter que l'« activité équilibrée des récepteurs GCGR et GLP-1R » suggère que le rétatrutide peut activer ces deux récepteurs de manière similaire (chacun avec une puissance environ deux fois moindre que celle du ligand natif) sans préférence marquée pour l'un par rapport à l'autre . Contrairement à la tirzépatide, dont l'efficacité sur le GLP-1R est délibérément réduite, le rétatrutide semble maintenir un agonisme robuste sur les récepteurs GLP-1R et GCGR, se comportant ainsi comme un agoniste complet double sur ces récepteurs, bien qu'il nécessite une concentration plus élevée que les agonistes natifs. L'activité accrue du rétatrutide sur le GIPR (près de 9 fois supérieure à celle du GIP) pourrait compenser sa plus faible activation du GLP-1R, garantissant ainsi une activation maximale de la voie GIPR lors des expériences. L'ensemble de ces propriétés signifie que le rétatrutide active simultanément les récepteurs des îlots pancréatiques (GLP-1R, GIPR) et les récepteurs hépatiques (GCGR), offrant un mécanisme d'action à trois volets . Un résultat observé dans les modèles de recherche est que l'agonisme du récepteur du glucagon (GCGR) par le rétatrutide ajoute une dimension supplémentaire – l'augmentation de la dépense énergétique – aux effets sur l'appétit et l'insulinotropie induits par le co-agonisme des récepteurs GLP-1 (GLP-1R) et GIPR . Le tirzépatide, dépourvu d'activité GCGR, n'induit pas ces effets métaboliques de type glucagon. Il convient de souligner que ces comparaisons sont mécanistiques : par exemple, dans les essais cellulaires, le rétatrutide stimule la production d'AMPc via les trois récepteurs, tandis que le tirzépatide n'en stimule significativement que deux . L'inclusion du récepteur du glucagon dans le profil du rétatrutide constitue la différence déterminante entre le rétatrutide et le tirzépatide du point de vue de la signalisation des récepteurs.
Caractérisation expérimentale et informations structurales
Études in vitro et précliniques : Les profils de récepteurs du tirzépatide et du rétatrutide ont été élucidés grâce à une série de tests pharmacologiques. Des tests de compétition de liaison et des tests de second messager ont été réalisés afin de quantifier l’affinité et la puissance de chaque peptide pour les différents récepteurs. Par exemple, des expériences sur des lignées cellulaires transfectées ont confirmé l’équivalence de puissance du tirzépatide par rapport au GIP et une puissance environ 20 fois inférieure à celle du GLP-1 dans les tests d’accumulation d’AMPc . De même, les valeurs EC50 des récepteurs du rétatrutide reflètent la tendance d’ une forte puissance pour le GIPR et d’une puissance modérée pour le GLP-1R/GCGR . Afin d’explorer les voies de signalisation, des tests cinétiques (mesure de l’AMPc au cours du temps) et des tests de recrutement de la β-arrestine ont été utilisés. La tirzépatide a induit une réponse monophasique de l'AMPc au niveau du récepteur GLP-1 (sans la phase secondaire observée avec le GLP-1 complet) et un recrutement d'arrestine très faible, confirmant ainsi sa signalisation biaisée . Ce type d'expériences permet de mieux comprendre comment chaque peptide active différemment les cascades de signalisation en aval. De plus, des études sur des modèles animaux apportent des preuves fonctionnelles des différences mécanistiques : chez des souris obèses induites par l'alimentation, le rétatrutide a augmenté la dépense énergétique via l'activation du récepteur GCGR , tandis que l'effet du tirzépatide s'est concentré sur la réduction de la prise alimentaire via le récepteur GLP-1/GIPR . Ces résultats précliniques concordent avec les profils des récepteurs, démontrant que l'ajout d'un agonisme du récepteur du glucagon dans le rétatrutide peut modifier les paramètres métaboliques (tels que la production de chaleur et la mobilisation des lipides) d'une manière qu'un agoniste double ne peut pas.
Perspectives mécanistiques structurales : Des travaux récents en biologie structurale ont permis de mieux comprendre comment un seul peptide peut interagir avec trois récepteurs distincts. Grâce à la cryo-microscopie électronique (cryo-ME), Li et al. ont déterminé les structures du rétatrutide lié à GLP-1R, GIPR et GCGR en complexe avec la protéine Gs . Ces structures ont révélé que le rétatrutide adopte une conformation en hélice α continue qui s’insère dans le cœur transmembranaire du récepteur dans les trois cas . Le mode de liaison peptide-récepteur est globalement conservé : la région N-terminale du peptide (essentielle à l’activation du récepteur) pénètre profondément et établit des contacts similaires par ponts salins et liaisons hydrogène avec des résidus conservés dans la poche de chaque récepteur (par exemple, en interagissant avec un Glu/Asp conservé dans les hélices 6 et 7 de chaque récepteur) . Cependant, les structures obtenues par cryo-ME ont également mis en évidence des ajustements subtils spécifiques à chaque récepteur . Par exemple, la boucle extracellulaire 1 (ECL1) de GLP-1R et GCGR forme une courte hélice que le peptide doit accommoder, tandis que l'ECL1 de GIPR est une boucle flexible déroulée . Par conséquent, le rétatrutide se lie à GIPR selon une orientation légèrement différente : son extrémité hélicoïdale s'enfonce d'environ 4 Å dans le cœur du récepteur pour s'adapter à l'ECL1 plus souple de GIPR . En revanche, à GLP-1R et GCGR, la structure plus rigide de l'ECL1 impose une géométrie de liaison similaire au peptide. Ces différences structurales confirment l'observation précédente selon laquelle certains résidus peptidiques ont été choisis pour satisfaire aux exigences de liaison plus strictes de GLP-1R/GCGR , tandis que la flexibilité de GIPR permet une plus grande divergence de séquence . De plus, l'extrémité C-terminale du rétatrutide (qui, dans les structures, inclut le segment de liaison lipidique) interagit différemment avec le domaine extracellulaire du récepteur, suggérant comment des modifications telles que l'acylation pourraient légèrement moduler l'affinité du peptide pour son récepteur. Les données de cryo-microscopie électronique confirment que le rétatrutide exerce son triple agonisme en s'appuyant sur un ensemble d'interactions conservées communes aux trois récepteurs, tout en tolérant et en s'adaptant à la conformation extracellulaire unique de chaque récepteur . Ces observations sont précieuses pour la conception rationnelle : elles suggèrent que les futurs peptides multi-agonistes peuvent être finement ajustés à des positions spécifiques de la séquence afin d'équilibrer la liaison à plusieurs récepteurs , comme le démontre la structure du rétatrutide. En résumé, des techniques expérimentales avancées – de la mutagenèse et des tests de signalisation aux études structurales – ont permis de mettre en évidence les mécanismes moléculaires qui distinguent l'action doublement agoniste du tirzépatide du profil triplement agoniste du rétatrutide.
Pertinence de la recherche et avantages distincts de chaque peptide
Le rétatrutide et le tirzépatide constituent tous deux des outils précieux en contexte expérimental, mais ils servent des objectifs scientifiques différents. L'agonisme double déséquilibré du tirzépatide permet aux chercheurs d'isoler et d'analyser la signalisation combinée des récepteurs GLP-1R et GIPR, avec une forte prédominance des voies de signalisation du récepteur GIP. Le rétatrutide, en tant qu'agoniste triple, permet l'étude de la signalisation intégrée des récepteurs GLP-1R, GIPR et GCGR, ainsi que leurs effets coordonnés au sein des réseaux métaboliques.
Ces profils de récepteurs distincts offrent des avantages complémentaires :
-
Tirzepatide soutient la recherche ciblée sur le co-agonisme des incrétines et la signalisation biaisée du récepteur GLP-1.
-
Le rétatrutide offre la possibilité d'étudier la synergie multi-récepteurs, y compris la dimension supplémentaire de l'implication du récepteur du glucagon.
Ces deux peptides contribuent de manière unique à la compréhension de la biologie des incrétines et à la conception de peptides multi-agonistes, élargissant ainsi la gamme des approches expérimentales disponibles dans la recherche métabolique.
Conclusion
Le rétatrutide et le tirzépatide représentent une nouvelle génération d' agonistes peptidiques multirécepteurs dotés d'une pharmacologie complexe et finement modulée. L'agonisme double du tirzépatide sur les récepteurs GLP-1 et GIP est volontairement déséquilibré et orienté , privilégiant l'activation du récepteur GIP et limitant la surstimulation du récepteur GLP-1 . Le rétatrutide élargit ce paradigme en intégrant l'agonisme du récepteur du glucagon à une structure peptidique similaire, aboutissant à un triple agoniste qui active simultanément les trois principaux récepteurs hormonaux métaboliques de l'organisme. Sur le plan mécanistique, le rétatrutide se distingue par son large spectre d'activation des récepteurs : il active le GIPR avec une forte puissance tout en stimulant simultanément le GLP-1R et le GCGR avec une efficacité équilibrée. Les données structurales et pharmacologiques indiquent que ces peptides ne constituent pas une simple combinaison d'hormones indépendantes, mais plutôt un analogue synergique optimisé pour la co-activation de plusieurs récepteurs. Leurs caractéristiques de conception moléculaire (acides aminés non naturels, conjugaison de diacide C20, séquences « d’adresse » conservées pour chaque récepteur) illustrent l’approche de pointe en matière d’ingénierie des peptides thérapeutiques .
Du point de vue de la recherche, la comparaison entre le rétatrutide et le tirzépatide illustre comment la modulation de la sélectivité des récepteurs et des biais de signalisation peut aboutir à des outils pharmacologiques distincts. Chaque composé apporte un éclairage unique sur l'interaction entre les récepteurs des incrétines et du glucagon : le tirzépatide permet d'étudier le co-agonisme des deux récepteurs des incrétines, tandis que le rétatrutide permet d'explorer l'axe du glucagon supplémentaire dans le métabolisme énergétique – le tout dans des conditions de laboratoire rigoureusement contrôlées. Il est important de noter que ces deux composés sont disponibles uniquement pour la recherche et que leur intérêt réside dans l'élucidation des mécanismes biologiques plutôt que dans une application clinique directe dans ce contexte. En comprenant leurs différences mécanistiques, les scientifiques peuvent mieux interpréter les résultats expérimentaux et orienter la conception de futurs peptides multi-agonistes. En résumé, la comparaison du rétatrutide et du tirzépatide au niveau moléculaire met en lumière les innovations dans le développement de peptides triple agonistes et ouvre la voie à de nouvelles recherches sur des co-agonistes de récepteurs optimisés pour la régulation métabolique.
Sources : Les publications et études primaires récentes (2022-2025) sur les co-agonistes peptidiques, incluant les données de pharmacologie mécanistique et de biologie structurale (PubMed , PubMed Central , Nature , JCI Insight , Accessdata ), ont servi à la réalisation de cette analyse. Toutes les informations sont présentées de manière neutre et scientifique, en mettant l’accent sur les mécanismes des récepteurs, les relations structure-activité et les données expérimentales.
Pour les spécifications, les détails analytiques et les matériaux de qualité recherche, consultez la page de référence Retatrutide 20 mg .
Pour un aperçu général de la structure et des caractéristiques de recherche de ce peptide, consultez notre article Qu'est-ce que le rétatrutide ? , qui fournit le contexte de base pour cette comparaison mécanistique.