El ejercicio y la salud mitocondrial están directamente relacionados. La actividad física es una de las estrategias más eficaces para apoyar la función metabólica, neurológica y cardiovascular a largo plazo, ya que mejora el rendimiento mitocondrial en múltiples tejidos. Las mitocondrias son los orgánulos responsables de generar ATP, regular el metabolismo oxidativo y mantener el equilibrio energético celular. En afecciones como la depresión, la diabetes, la hipertensión, la aterosclerosis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la ELA y la esclerosis múltiple, la disfunción mitocondrial se asocia de forma constante con una menor resiliencia celular, estrés oxidativo, inflamación y reducción de la producción energética.
El ejercicio regular activa vías de señalización endógenas que estimulan la biogénesis mitocondrial, mejoran la eficiencia de la fosforilación oxidativa y favorecen la eliminación de mitocondrias disfuncionales mediante mitofagia. Estas adaptaciones apoyan la conectividad neuronal, la función endotelial, la sensibilidad a la insulina, la flexibilidad vascular y la resistencia celular al estrés. El ejercicio también mejora la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la neuroplasticidad, favoreciendo el rendimiento cognitivo, la regulación del estado de ánimo y la resiliencia del sistema nervioso. Las mejoras resultantes en la eficiencia mitocondrial se extienden a múltiples sistemas orgánicos y contribuyen a un mejor rendimiento cardiovascular, equilibrio metabólico, coordinación motora y función cognitiva. En lugar de actuar a través de una sola vía, el ejercicio involucra amplias redes biológicas que influyen en la bioenergética celular, la homeostasis redox, la inflamación y el soporte neurotrófico.
El papel central de la bioenergética mitocondrial en los efectos biológicos del ejercicio
Los modelos tradicionales de la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo han enfatizado durante mucho tiempo los desequilibrios monoaminérgicos, particularmente los déficits de señalización serotoninérgica, como un importante impulsor neuroquímico del trastorno depresivo mayor (TDM). Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia bioquímica y celular sitúa la disfunción mitocondrial como un nodo biológico más proximal e integrador. La fosforilación oxidativa (OXPHOS) deteriorada, la reducción de la disponibilidad de ATP, el aumento de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS), la alteración de la dinámica mitocondrial (fisión excesiva mediante regulación positiva de Drp1 con supresión de las proteínas de fusión Mfn1/2 y OPA1), la mitofagia defectuosa (hipoactividad de la vía PINK1/Parkin) y la disminución de reguladores de biogénesis (PGC-1α, NRF1/2, TFAM) producen colectivamente un déficit energético que compromete el potencial de membrana neuronal, el reciclaje de vesículas sinápticas, la arborización dendrítica y la neurogénesis hipocampal adulta.
Estas alteraciones bioenergéticas se manifiestan como fatiga, anhedonia, disminución de la motivación, deterioro cognitivo y menor resiliencia al estrés, mientras amplifican simultáneamente la neuroinflamación mediante la activación del inflamasoma NLRP3 y la liberación de citocinas que deterioran aún más los complejos I y IV de la cadena de transporte de electrones (ETC). A diferencia del enfoque centrado en la serotonina, las alteraciones mitocondriales se documentan de forma reproducible en tejido prefrontal e hipocampal post mortem, células mononucleares de sangre periférica (PBMC), plaquetas y fibroblastos de pacientes con TDM, así como en modelos de roedores sometidos a estrés crónico.
El ejercicio interviene directamente en este nexo mitocondrial mediante cascadas moleculares coordinadas que restauran la bioenergética celular y la plasticidad downstream, ofreciendo una estrategia biológica complementaria y mecanísticamente distinta.
PGC-1α: el regulador maestro de la adaptación mitocondrial inducida por el ejercicio
El regulador maestro de la adaptación mitocondrial inducida por el ejercicio es el coactivador 1α del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PGC-1α). La contracción del músculo esquelético eleva la relación AMP/ATP, activando la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que fosforila PGC-1α, mientras que la desacetilación mediada por SIRT1 mejora aún más su función como coactivador transcripcional.
PGC-1α activa entonces los factores respiratorios nucleares NRF1 y NRF2, que aumentan la expresión del factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) para iniciar la replicación del ADN mitocondrial y la transcripción de genes de subunidades de la ETC. Este programa de biogénesis incrementa la masa mitocondrial, la capacidad respiratoria de reserva y el consumo de oxígeno ligado al ATP, al tiempo que eleva enzimas antioxidantes como SOD2 y glutatión peroxidasa para reducir la acumulación de mtROS.
Paralelamente, PGC-1α muscular induce la proteína 5 que contiene dominio tipo fibronectina III (FNDC5), cuyo producto de escisión, irisina, atraviesa la barrera hematoencefálica y se une a receptores integrina αVβ5 neuronales. La irisina activa cascadas de fosforilación ERK1/2 y CREB que estimulan directamente la transcripción de BDNF. La señalización BDNF-TrkB activa posteriormente las vías mTORC1, PI3K/Akt y MAPK que promueven la maduración de espinas dendríticas, la potenciación a largo plazo (LTP) y la proliferación de progenitores en el giro dentado.
El lactato generado durante la glucólisis muscular proporciona un mecanismo adicional de señalización al activar el receptor acoplado a proteína G HCAR1 en neuronas, estimulando la actividad SIRT1/PGC-1α y reforzando la expresión de BDNF.
Estudios animales en modelos de estrés crónico demuestran que correr voluntariamente en rueda o los protocolos de cinta rodante revierten la fragmentación mitocondrial hipocampal, restauran la actividad de los complejos I y IV, normalizan los niveles de ATP y revierten fenotipos conductuales similares a la depresión. Estos efectos se reducen significativamente mediante silenciamiento de PGC-1α o anticuerpos neutralizantes de irisina. Investigaciones humanas utilizando respirometría de PBMC o plaquetas muestran que programas estructurados de ejercicio elevan parámetros respiratorios mitocondriales y el número de copias de ADNmt, correlacionándose con reducciones en la severidad de la depresión independientemente de cambios en metabolitos periféricos de serotonina.
Mecanismos convergentes secundarios que apoyan la función mitocondrial
El ejercicio amplifica las adaptaciones mitocondriales y neurotróficas a través de varias vías adicionales que convergen en el eje PGC-1α/BDNF.
Modulación de la vía de la quinurenina
PGC-1α muscular aumenta las aminotransferasas de quinurenina (KATs), desviando la quinurenina derivada del triptófano hacia el metabolito neuroprotector ácido quinurénico (KYNA) en lugar del neurotóxico ácido quinolínico (QA). La reducción de QA limita la sobreactivación del receptor NMDA y el estrés oxidativo asociado, preservando así la integridad mitocondrial y la estabilidad sináptica.
Acciones antiinflamatorias
El ejercicio agudo libera IL-6 como mioquina que suprime TNF-α e IL-1β proinflamatorios, mientras que el entrenamiento crónico reduce la actividad microglial de NF-κB y del inflamasoma NLRP3. Esto apoya indirectamente la función mitocondrial porque las citocinas inflamatorias deterioran los complejos ETC y favorecen el daño del ADNmt.
Regulación del eje HPA
La mejora de la sensibilidad del receptor glucocorticoide reduce la exposición crónica al cortisol, evitando la represión mediada por glucocorticoides de la transcripción de PGC-1α y ayudando a mantener la adaptación mitocondrial bajo estrés.
Refuerzo epigenético
El ejercicio induce inhibición de histona desacetilasa (HDAC) y desmetilación promotora en el exón IV de BDNF, amplificando la expresión de BDNF y sosteniendo la neuroplasticidad y remodelación mitocondrial a largo plazo.
Ejercicio, mitocondrias y diabetes tipo 2
En la diabetes tipo 2, la disfunción mitocondrial del músculo esquelético contribuye a la resistencia a la insulina al deteriorar la translocación de GLUT4 y la oxidación de ácidos grasos. La activación de AMPK/PGC-1α inducida por el ejercicio aumenta TFAM y componentes ETC, mejorando la β-oxidación y restaurando las proporciones NAD+/NADH que facilitan la desacetilación dependiente de SIRT1 de PGC-1α y FOXO1.
Estos cambios mejoran la señalización de la insulina mediante fosforilación de tirosina de IRS-1 y activación de Akt. Modelos de roedores con dieta alta en grasas y db/db demuestran restauración de tasas de consumo de oxígeno muscular, reducción de acumulación lipídica intramuscular y normalización de glucosa en ayunas tras intervenciones crónicas de ejercicio. Ensayos aleatorizados en humanos reportan igualmente mejor actividad enzimática mitocondrial y sensibilidad a la insulina antes de reducciones medibles de HbA1c.
Ejercicio, mitocondrias endoteliales e hipertensión
En la hipertensión, el exceso de ROS mitocondrial endotelial reduce la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) mediante formación de peroxinitrito, promoviendo vasoconstricción y rigidez vascular. El ejercicio restaura la señalización endotelial de PGC-1α, que induce transcripcionalmente eNOS mientras suprime subunidades de NADPH oxidasa.
El aumento resultante en biodisponibilidad de NO mejora la relajación vascular y la respuesta endotelial. Estudios en ratas hipertensas espontáneas muestran normalización del potencial de membrana mitocondrial aórtica y reducción de producción de superóxido tras ejercicio, acompañado de menor presión arterial sistólica. Cohortes humanas demuestran mejoras similares en dilatación mediada por flujo y presión arterial ambulatoria tras entrenamiento aeróbico.
Aterosclerosis y disfunción mitocondrial vascular
La progresión de la aterosclerosis está fuertemente influenciada por el estrés oxidativo mitocondrial en células endoteliales y macrófagos de placa. Este estrés activa la señalización NF-κB y promueve la formación de células espumosas mediante captación de LDL oxidada.
La señalización PGC-1α inducida por ejercicio en células endoteliales y musculares lisas mejora las defensas antioxidantes y la mitofagia mientras limita el daño del ADNmt y la liberación de IL-1β impulsada por NLRP3. La irisina derivada del músculo también suprime la proliferación del músculo liso vascular mediante modulación Akt/ERK.
Modelos murinos ApoE−/− demuestran menor carga de placa, menor acumulación de LDL oxidada y cápsulas fibrosas más estables tras protocolos de ejercicio. Estudios de imagen en humanos muestran igualmente progresión más lenta del grosor íntima-media y mejor reserva de flujo coronario en individuos físicamente activos.
Enfermedad de Parkinson y restauración mitocondrial
En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra presentan deficiencia del Complejo I, alteración mitocondrial asociada a α-sinucleína y mitofagia defectuosa mediada por PINK1/Parkin.
El ejercicio activa PGC-1α tanto en músculo como en neuronas nigroestriatales, aumentando expresión de TFAM y síntesis de subunidades ETC mientras mejora el reclutamiento de Parkin hacia mitocondrias dañadas. Estas adaptaciones apoyan vías de síntesis de dopamina y mejoran la respiración mitocondrial.
Modelos de roedores MPTP y 6-OHDA muestran preservación de neuronas positivas para tirosina hidroxilasa, reducción de agregación de α-sinucleína, normalización de función mitocondrial y mejor rendimiento motor tras intervenciones de cinta rodante o rueda. Estudios observacionales humanos asocian mayor condición cardiorrespiratoria con progresión más lenta del deterioro funcional parkinsoniano.
Enfermedad de Alzheimer y metabolismo energético cerebral
En la enfermedad de Alzheimer, el amiloide-β y la tau hiperfosforilada alteran el transporte mitocondrial, inhiben el Complejo IV y promueven fisión mitocondrial excesiva mediante activación de Drp1.
La señalización PGC-1α y BDNF inducida por ejercicio promueve la mitofagia y reduce el procesamiento amiloidogénico mediante mayor actividad α-secretasa. Ratones transgénicos APP/PS1 muestran menor carga de placas, restauración de producción de ATP hipocampal, normalización de dinámica mitocondrial y mejor memoria espacial tras protocolos crónicos de carrera.
Estudios humanos muestran niveles elevados de BDNF en LCR, concentraciones reducidas de cadena ligera de neurofilamento y mayor activación hipocampal durante tareas de memoria en individuos físicamente activos.
ELA, esclerosis múltiple y resiliencia mitocondrial
La ELA se caracteriza por fragmentación mitocondrial, inhibición ETC, desregulación del calcio y estrés oxidativo en neuronas motoras. El ejercicio aumenta PGC-1α y sistemas antioxidantes mientras mejora el buffering mitocondrial de calcio.
Modelos murinos SOD1-G93A muestran retraso en inicio de enfermedad, preservación de integridad de uniones neuromusculares, mejor potencial de membrana mitocondrial y supervivencia prolongada tras actividad moderada en cinta rodante.
En la esclerosis múltiple, la desmielinización produce redistribución mitocondrial axonal y desequilibrio energético. El ejercicio estimula señalización PGC-1α en precursores de oligodendrocitos, apoyando la remielinización y reduciendo acumulación axonal de mtROS.
Modelos de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) demuestran preservación de estructura de crestas mitocondriales, mejor actividad del Complejo I y menor desmielinización tras ejercicio. Cohortes humanas con EM muestran igualmente mayor capacidad respiratoria mitocondrial, menor fatiga y puntuaciones de discapacidad más estables entre individuos físicamente activos.
El ejercicio como regulador fisiológico de la función mitocondrial
El ejercicio funciona como un poderoso regulador fisiológico de la salud mitocondrial. A través de la activación de la señalización AMPK/PGC-1α y vías convergentes secundarias —incluyendo cambios en el metabolismo de la quinurenina, señalización antiinflamatoria, normalización del eje HPA y refuerzo epigenético— restaura la base bioenergética que sustenta la resiliencia neuronal, metabólica y vascular.
Estos mecanismos van mucho más allá de la regulación del estado de ánimo e influyen en el control de calidad mitocondrial, equilibrio redox, neuroplasticidad, sensibilidad a la insulina, función endotelial y adaptabilidad tisular en múltiples sistemas orgánicos. La convergencia de biogénesis mitocondrial, defensa antioxidante y señalización neurotrófica proporciona un marco biológico unificado que explica los amplios efectos sistémicos de la actividad física sobre la salud y el envejecimiento a largo plazo.
Referencias
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Compuestos relacionados con investigación mitocondrial y miméticos del ejercicio
Los investigadores que estudian la función mitocondrial, el metabolismo energético celular, la señalización mimética del ejercicio, la regulación del estrés oxidativo y la resiliencia metabólica suelen explorar los siguientes compuestos:
SLU-PP-332 Cápsulas – agonista experimental de ERR investigado para señalización mimética del ejercicio, biogénesis mitocondrial y metabolismo oxidativo.
SLU-PP-332 Vial – formato de investigación estudiado para activación de ERR, oxidación de ácidos grasos y vías transcripcionales mitocondriales.
SLU-PP-915 – agonista pan-ERR oralmente activo investigado para función mitocondrial, oxidación de ácidos grasos y metabolismo energético celular.
O-304 – compuesto de investigación relacionado con AMPK estudiado para flexibilidad metabólica y eficiencia mitocondrial.
MOTS-c – péptido derivado de mitocondrias investigado para adaptación al ejercicio y vías de señalización del estrés metabólico.
SS-31 – péptido dirigido a mitocondrias investigado para estabilización de cardiolipina, respiración mitocondrial y modulación del estrés oxidativo.
1-MNA – metabolito de nicotinamida investigado para señalización endotelial, metabolismo mitocondrial y función vascular.
NAD+ – cofactor metabólico implicado en respiración mitocondrial, equilibrio redox y producción energética celular.
Glutatión – antioxidante intracelular investigado para homeostasis redox mitocondrial y regulación del estrés oxidativo.
5-Amino-1MQ – compuesto de investigación estudiado para regulación metabólica y vías de utilización de energía celular.