O exercício físico e a saúde mitocondrial estão diretamente ligados. A atividade física é uma das estratégias mais eficazes para apoiar a função metabólica, neurológica e cardiovascular a longo prazo, porque melhora o desempenho mitocondrial em múltiplos tecidos. As mitocôndrias são as organelas responsáveis pela geração de ATP, regulação do metabolismo oxidativo e manutenção do equilíbrio energético celular. Em condições como depressão, diabetes, hipertensão, aterosclerose, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, ELA e esclerose múltipla, a disfunção mitocondrial está consistentemente associada à redução da resiliência celular, estresse oxidativo, inflamação e menor produção de energia.
O exercício regular ativa vias endógenas de sinalização que estimulam a biogênese mitocondrial, melhoram a eficiência da fosforilação oxidativa e promovem a remoção de mitocôndrias disfuncionais por meio da mitofagia. Essas adaptações apoiam a conectividade neuronal, a função endotelial, a sensibilidade à insulina, a flexibilidade vascular e a resistência ao estresse celular. O exercício também aumenta a sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a neuroplasticidade, favorecendo o desempenho cognitivo, a regulação do humor e a resiliência do sistema nervoso. As melhorias resultantes na eficiência mitocondrial estendem-se a múltiplos sistemas orgânicos e contribuem para melhor desempenho cardiovascular, equilíbrio metabólico, coordenação motora e função cognitiva. Em vez de atuar através de uma única via, o exercício envolve amplas redes biológicas que influenciam a bioenergética celular, a homeostase redox, a inflamação e o suporte neurotrófico.
O Papel Central da Bioenergética Mitocondrial nos Efeitos Biológicos do Exercício
Os modelos tradicionais da fisiopatologia dos transtornos do humor há muito enfatizam desequilíbrios monoaminérgicos, especialmente déficits de sinalização da serotonina, como um importante fator neuroquímico do transtorno depressivo maior (TDM). No entanto, um crescente conjunto de evidências bioquímicas e celulares posiciona a disfunção mitocondrial como um nó biológico mais proximal e integrador. Fosforilação oxidativa (OXPHOS) comprometida, menor disponibilidade de ATP, aumento das espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mtROS), dinâmica mitocondrial alterada (fissão excessiva via aumento de Drp1 com supressão das proteínas de fusão Mfn1/2 e OPA1), mitofagia defeituosa (hipoatividade da via PINK1/Parkin) e redução dos reguladores da biogênese (PGC-1α, NRF1/2, TFAM) produzem coletivamente um déficit energético que compromete o potencial de membrana neuronal, a ciclagem de vesículas sinápticas, a arborização dendrítica e a neurogênese hipocampal adulta.
Essas alterações bioenergéticas manifestam-se como fadiga, anedonia, redução da motivação, prejuízo cognitivo e menor resiliência ao estresse, enquanto simultaneamente amplificam a neuroinflamação por meio da ativação do inflamassoma NLRP3 e da liberação de citocinas que prejudicam ainda mais os complexos I e IV da cadeia de transporte de elétrons (ETC). Em contraste com a abordagem centrada na serotonina, os prejuízos mitocondriais são documentados de forma consistente em tecidos pós-morte do córtex pré-frontal e hipocampo, células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), plaquetas e fibroblastos de pacientes com TDM, assim como em modelos de estresse crônico em roedores.
O exercício intervém diretamente nesse eixo mitocondrial por meio de cascatas moleculares coordenadas que restauram a bioenergética celular e a plasticidade subsequente, oferecendo uma estratégia biológica mecanicamente distinta e complementar.
PGC-1α: O Regulador Mestre da Adaptação Mitocondrial Induzida pelo Exercício
O principal regulador da adaptação mitocondrial induzida pelo exercício é o coativador-1α do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PGC-1α). A contração do músculo esquelético eleva a relação AMP/ATP, ativando a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), que fosforila o PGC-1α, enquanto a desacetilação mediada por SIRT1 aumenta ainda mais sua função de coativador transcricional.
O PGC-1α então ativa os fatores respiratórios nucleares NRF1 e NRF2, que aumentam a expressão do fator de transcrição mitocondrial A (TFAM) para iniciar a replicação do DNA mitocondrial e a transcrição dos genes das subunidades da ETC. Esse programa de biogênese aumenta a massa mitocondrial, a capacidade respiratória de reserva e o consumo de oxigênio ligado ao ATP, ao mesmo tempo em que eleva enzimas antioxidantes como SOD2 e glutationa peroxidase para reduzir o acúmulo de mtROS.
Paralelamente, o PGC-1α muscular induz a proteína contendo domínio fibronectina tipo III 5 (FNDC5), cujo produto de clivagem, a irisina, atravessa a barreira hematoencefálica e interage com receptores integrina αVβ5 neuronais. A irisina ativa cascatas de fosforilação ERK1/2 e CREB que estimulam diretamente a transcrição de BDNF. A sinalização BDNF-TrkB posteriormente ativa as vias mTORC1, PI3K/Akt e MAPK, promovendo maturação das espinhas dendríticas, potenciação de longa duração (LTP) e proliferação de progenitores do giro denteado.
O lactato gerado durante a glicólise muscular fornece um mecanismo adicional de sinalização ao ativar o receptor acoplado à proteína G HCAR1 nos neurônios, estimulando a atividade SIRT1/PGC-1α e reforçando a expressão de BDNF.
Estudos em animais sob modelos de estresse crônico demonstram que corrida voluntária em roda ou protocolos em esteira revertem a fragmentação mitocondrial hipocampal, restauram a atividade dos Complexos I e IV, normalizam os níveis de ATP e revertem fenótipos comportamentais semelhantes à depressão. Esses efeitos são significativamente reduzidos por knockdown de PGC-1α ou anticorpos neutralizantes de irisina. Estudos humanos usando respirometria de PBMCs ou plaquetas mostram que programas estruturados de exercício elevam parâmetros respiratórios mitocondriais e o número de cópias de mtDNA, correlacionando-se com reduções nos escores de gravidade da depressão independentemente de alterações nos metabólitos periféricos de serotonina.
Mecanismos Convergentes Secundários que Apoiam a Função Mitocondrial
O exercício amplifica as adaptações mitocondriais e neurotróficas por meio de várias vias adicionais que convergem no eixo PGC-1α/BDNF.
Modulação da Via da Quinurenina
O PGC-1α muscular aumenta as aminotransferases da quinurenina (KATs), desviando a quinurenina derivada do triptofano para o metabólito neuroprotetor ácido quinurênico (KYNA), em vez do ácido quinolínico neurotóxico (QA). A redução de QA limita a hiperativação do receptor NMDA e o estresse oxidativo associado, preservando assim a integridade mitocondrial e a estabilidade sináptica.
Ações Anti-inflamatórias
O exercício agudo libera IL-6 como miocina, que suprime TNF-α e IL-1β pró-inflamatórios, enquanto o treinamento crônico reduz a atividade de NF-κB microglial e do inflamassoma NLRP3. Isso apoia indiretamente a função mitocondrial, já que citocinas inflamatórias prejudicam os complexos da ETC e promovem danos ao mtDNA.
Regulação do Eixo HPA
A melhora da sensibilidade dos receptores de glicocorticoides reduz a exposição crônica ao cortisol, prevenindo a repressão da transcrição de PGC-1α mediada por glicocorticoides e ajudando a manter a adaptação mitocondrial sob estresse.
Reforço Epigenético
O exercício induz inibição de histona desacetilase (HDAC) e desmetilação promotora no éxon IV do BDNF, amplificando a expressão de BDNF e sustentando neuroplasticidade de longo prazo e remodelação mitocondrial.
Exercício, Mitocôndrias e Diabetes Tipo 2
Na diabetes tipo 2, a disfunção mitocondrial do músculo esquelético contribui para a resistência à insulina ao prejudicar a translocação de GLUT4 e a oxidação de ácidos graxos. A ativação de AMPK/PGC-1α induzida pelo exercício aumenta TFAM e componentes da ETC, melhorando a β-oxidação e restaurando as razões NAD+/NADH que facilitam a desacetilação dependente de SIRT1 de PGC-1α e FOXO1.
Essas alterações melhoram a sinalização da insulina através da fosforilação de tirosina de IRS-1 e ativação de Akt. Modelos de roedores com dieta rica em gordura e db/db demonstram restauração das taxas de consumo de oxigênio muscular, redução do acúmulo lipídico intramuscular e normalização da glicemia de jejum após intervenções crônicas com exercício. Ensaios randomizados em humanos relatam melhorias semelhantes na atividade enzimática mitocondrial e sensibilidade à insulina antes de reduções mensuráveis de HbA1c.
Exercício, Mitocôndrias Endoteliais e Hipertensão
Na hipertensão, o excesso de ROS mitocondriais endoteliais reduz a biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) por meio da formação de peroxinitrito, promovendo vasoconstrição e rigidez vascular. O exercício restaura a sinalização endotelial de PGC-1α, que induz transcricionalmente a eNOS enquanto suprime subunidades da NADPH oxidase.
O aumento resultante na biodisponibilidade de NO melhora o relaxamento vascular e a responsividade endotelial. Estudos em ratos espontaneamente hipertensos mostram normalização do potencial de membrana mitocondrial aórtico e redução da produção de superóxido após exercício, acompanhadas de menor pressão arterial sistólica. Coortes humanas demonstram melhorias semelhantes na dilatação mediada por fluxo e pressão arterial ambulatorial após treinamento aeróbico.
Aterosclerose e Disfunção Mitocondrial Vascular
A progressão da aterosclerose é fortemente influenciada pelo estresse oxidativo mitocondrial dentro das células endoteliais e macrófagos da placa. Esse estresse ativa a sinalização NF-κB e promove formação de células espumosas por meio da captação de LDL oxidada.
A sinalização de PGC-1α induzida pelo exercício em células endoteliais e musculares lisas aumenta as defesas antioxidantes e a mitofagia enquanto limita danos ao mtDNA e a liberação de IL-1β impulsionada pelo NLRP3. A irisina derivada do músculo também suprime a proliferação de músculo liso vascular por modulação de Akt/ERK.
Modelos murinos ApoE−/− demonstram menor carga de placas, menor acúmulo de LDL oxidada e capas fibrosas mais estáveis após protocolos de exercício. Estudos de imagem em humanos mostram progressão mais lenta da espessura íntima-média e melhor reserva de fluxo coronariano em indivíduos fisicamente ativos.
Doença de Parkinson e Restauração Mitocondrial
Na doença de Parkinson, neurônios dopaminérgicos da substância negra apresentam deficiência do Complexo I, disfunção mitocondrial associada à α-sinucleína e mitofagia defeituosa mediada por PINK1/Parkin.
O exercício ativa PGC-1α tanto no músculo quanto nos neurônios nigroestriatais, aumentando a expressão de TFAM e a síntese das subunidades da ETC enquanto melhora o recrutamento de Parkin para mitocôndrias danificadas. Essas adaptações apoiam vias de síntese de dopamina e melhoram a respiração mitocondrial.
Modelos em roedores MPTP e 6-OHDA mostram preservação de neurônios positivos para tirosina hidroxilase, redução da agregação de α-sinucleína, normalização da função mitocondrial e melhora do desempenho motor após intervenções em esteira ou roda. Estudos observacionais humanos associam maior aptidão cardiorrespiratória a progressão mais lenta do declínio funcional parkinsoniano.
Doença de Alzheimer e Metabolismo Energético Cerebral
Na doença de Alzheimer, beta-amiloide e tau hiperfosforilada interrompem o transporte mitocondrial, inibem o Complexo IV e promovem fissão mitocondrial excessiva via ativação de Drp1.
A sinalização de PGC-1α e BDNF induzida pelo exercício promove mitofagia e reduz processamento amiloidogênico por meio de maior atividade de α-secretase. Camundongos transgênicos APP/PS1 demonstram menor carga de placas, restauração da produção de ATP hipocampal, normalização da dinâmica mitocondrial e melhora da memória espacial após protocolos crônicos de corrida.
Estudos humanos mostram níveis elevados de BDNF no LCR, menores concentrações de neurofilamento de cadeia leve e maior ativação hipocampal durante tarefas de memória em indivíduos fisicamente ativos.
ELA, Esclerose Múltipla e Resiliência Mitocondrial
A ELA é caracterizada por fragmentação mitocondrial, inibição da ETC, desregulação de cálcio e estresse oxidativo em neurônios motores. O exercício aumenta PGC-1α e sistemas antioxidantes enquanto melhora o tamponamento mitocondrial de cálcio.
Modelos murinos SOD1-G93A apresentam atraso no início da doença, preservação da integridade da junção neuromuscular, melhora do potencial de membrana mitocondrial e maior sobrevida após atividade moderada em esteira.
Na esclerose múltipla, a desmielinização produz redistribuição mitocondrial axonal e desequilíbrio energético. O exercício estimula a sinalização de PGC-1α em precursores de oligodendrócitos, apoiando remielinização e reduzindo acúmulo axonal de mtROS.
Modelos de encefalomielite autoimune experimental (EAE) demonstram preservação da estrutura das cristas mitocondriais, melhora da atividade do Complexo I e redução da desmielinização após exercício. Coortes humanas com EM também mostram maior capacidade respiratória mitocondrial, menor fadiga e escores de incapacidade mais estáveis entre indivíduos fisicamente ativos.
Exercício como Regulador Fisiológico da Função Mitocondrial
O exercício funciona como um poderoso regulador fisiológico da saúde mitocondrial. Por meio da ativação da sinalização AMPK/PGC-1α e de vias convergentes secundárias — incluindo alterações no metabolismo da quinurenina, sinalização anti-inflamatória, normalização do eixo HPA e reforço epigenético — ele restaura a base bioenergética que sustenta a resiliência neuronal, metabólica e vascular.
Esses mecanismos vão muito além da regulação do humor e influenciam o controle de qualidade mitocondrial, equilíbrio redox, neuroplasticidade, sensibilidade à insulina, função endotelial e adaptabilidade tecidual em múltiplos sistemas orgânicos. A convergência entre biogênese mitocondrial, defesa antioxidante e sinalização neurotrófica fornece uma estrutura biológica unificada que explica os amplos efeitos sistêmicos da atividade física sobre saúde e envelhecimento a longo prazo.
Compostos Relacionados à Pesquisa Mitocondrial e Mimética do Exercício
Pesquisadores que investigam função mitocondrial, metabolismo energético celular, sinalização mimética do exercício, regulação do estresse oxidativo e resiliência metabólica frequentemente exploram os seguintes compostos:
- SLU-PP-332 Capsules – agonista experimental de ERR pesquisado para sinalização mimética do exercício, biogênese mitocondrial e metabolismo oxidativo.
- SLU-PP-332 Vial – formato de pesquisa investigado para ativação de ERR, oxidação de ácidos graxos e vias transcricionais mitocondriais.
- SLU-PP-915 – agonista pan-ERR oralmente ativo investigado para função mitocondrial, oxidação de ácidos graxos e metabolismo energético celular.
- O-304 – composto relacionado à AMPK estudado para flexibilidade metabólica e eficiência mitocondrial.
- MOTS-c – peptídeo derivado da mitocôndria pesquisado para adaptação ao exercício e vias de sinalização do estresse metabólico.
- SS-31 – peptídeo direcionado à mitocôndria investigado para estabilização da cardiolipina, respiração mitocondrial e modulação do estresse oxidativo.
- 1-MNA – metabólito da nicotinamida pesquisado para sinalização endotelial, metabolismo mitocondrial e função vascular.
- NAD+ – cofator metabólico envolvido na respiração mitocondrial, equilíbrio redox e produção de energia celular.
- Glutationa – antioxidante intracelular pesquisado para homeostase redox mitocondrial e regulação do estresse oxidativo.
- 5-Amino-1MQ – composto de pesquisa estudado para regulação metabólica e vias de utilização de energia celular.
Referências
[1] Liu Y et al. The Role of Mitochondrial Energy Metabolism in Depression and the Biological Effects of Exercise. 2025.
[2] Ramos-Jiménez A et al. Adaptations in Mitochondrial Function Induced by Exercise. Int J Mol Sci. 2025.
[3] Bi X et al. The interplay between BDNF and PGC-1 alpha in maintaining brain health. Front Endocrinol. 2024.
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[6] Jo D et al. Irisin Acts via the PGC-1α and BDNF Pathway to Support Mood and Brain Function. 2021.
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[8] Estudos mecanísticos e translacionais adicionais sobre PGC-1α, irisina e dinâmica mitocondrial em modelos de DP, DA, ELA e EM (2023–2025).