Introducción
Retatrutida y tirzepatida son coagonistas peptídicos unimoleculares avanzados que actúan sobre múltiples receptores de hormonas metabólicas.
Retatrutida (LY3437943) suele denominarse “agonista triple” por activar simultáneamente los receptores de péptidos similares al glucagón tipo 1 (GLP-1), péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y glucagón (GCG).
Tirzepatida, en cambio, es un agonista dual de los receptores GLP-1 y GIP.
Ambos son análogos peptídicos sintéticos derivados de la secuencia de la hormona incretina GIP y optimizados para activar múltiples receptores al mismo tiempo.
Este artículo presenta una comparación mecanística entre retatrutida y tirzepatida, centrándose exclusivamente en diferencias a nivel molecular y de receptor. Analizamos los perfiles de unión, el diseño estructural y las características de señalización como péptidos de investigación (solo para uso científico), sin referencia a resultados clínicos.
Dianas moleculares y mecanismos de receptor
Los receptores GLP-1, GIP y de glucagón pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) de clase B.
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GLP-1R y GIPR: cuando se activan, potencian la secreción de insulina dependiente de glucosa, modulan el apetito y afectan la motilidad gastrointestinal.
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GCGR: desencadena la liberación hepática de glucosa y aumenta el gasto energético.
Tirzepatida fue diseñada como agonista dual GLP-1R/GIPR, combinando la actividad incretínica de ambas vías.
A diferencia de semaglutida (agonista selectivo de GLP-1R), la activación de GIPR por tirzepatida aporta una acción insulinotrópica adicional y reduce efectos colaterales asociados a un exceso de señalización GLP-1.
Retatrutida incorpora además agonismo del receptor de glucagón, activando simultáneamente GLP-1R + GIPR + GCGR.
Con ello, investiga sinérgicamente mecanismos metabólicos que incluyen:
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estímulo de insulina y saciedad (GLP-1R, GIPR)
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aumento del gasto energético y efectos catabólicos (GCGR)
Este perfil permite explorar modelos de coagonismo multirreceptor en investigación metabólica.
Estructura peptídica y diseño
Tanto retatrutida como tirzepatida son péptidos de unas 39 unidades basados en GIP(1–42), modificados para activar receptores adicionales.
Características estructurales clave:
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Sustituciones con aminoácidos no naturales (como Aib) para mejorar estabilidad y evitar degradación por DPP-IV.
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Inclusión de una cadena grasa C20 (ácido diácido) unida a lisina vía un enlazador, lo que prolonga la vida media mediante unión a albúmina.
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Modificaciones específicas en posiciones que interactúan con bucles extracelulares de cada receptor.
Tirzepatida contiene:
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Aib en posiciones 2 y 13
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Conjugación de Lys20 con ácido eicosanodioico (C20)
Retatrutida contiene:
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Aib y otros residuos modificados
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Conjugación lipídica similar con C20
Estas modificaciones permiten una dosificación experimental semanal al ralentizar el aclaramiento.
Especificidad de receptor:
Diferentes sustituciones en la columna vertebral de GIP permiten que:
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tirzepatida active fuertemente GIPR y moderadamente GLP-1R
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retatrutida active GLP-1R y GCGR con equilibrio, y GIPR con potencia muy elevada
El diseño integra "elementos de dirección" para cada receptor dentro de una sola molécula.
Perfiles de unión y señalización
Tirzepatida — agonismo dual desequilibrado
Propiedades documentadas:
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Afinidad igual a GIP nativo en GIPR
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Afinidad 5 veces menor en GLP-1R respecto a GLP-1
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Potencia ~20 veces menor en GLP-1R para generación de cAMP
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Agonista pleno en GIPR
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Agonista parcial en GLP-1R (~50% del máximo de GLP-1)
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Sesgo de señalización: fuerte activación de Gs/cAMP, pero <10% de reclutamiento de β-arrestina en GLP-1R
Esto refleja una estrategia deliberada: optimizar la señalización GIP sin exceder la tolerancia GLP-1.
Retatrutida — agonismo triple
Potencias relativas reportadas:
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0.4× la potencia de GLP-1 en GLP-1R
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0.3× la potencia de glucagón en GCGR
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≈8.9× la potencia de GIP en GIPR
Retatrutida muestra:
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Activación equilibrada de GLP-1R y GCGR
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Superagonismo marcado en GIPR
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Señalización simultánea en páncreas (GLP-1R, GIPR) e hígado (GCGR)
GCGR añade:
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aumento del gasto energético
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efectos catabólicos adicionales no presentes con tirzepatida
Esto constituye la distinción funcional principal entre ambos péptidos.
Caracterización experimental y hallazgos estructurales
Estudios in vitro y preclínicos
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Ensayos de unión y cAMP confirman la afinidad diferencial de ambos péptidos.
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Tirzepatida muestra sesgo hacia señalización de Gs en GLP-1R.
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Retatrutida activa las tres vías con diferentes potencias.
En modelos animales:
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Retatrutida → aumento del gasto energético vía GCGR
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Tirzepatida → reducción de ingesta mediante GLP-1R/GIPR
Estructura por criomicroscopía (cryo-EM)
Estudios recientes muestran:
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Retatrutida adopta una hélice α continua al unirse a GLP-1R, GIPR y GCGR.
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Su región N-terminal se acomoda en el núcleo transmembrana con interacciones conservadas.
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Diferencias en ECL1 explican variaciones en orientación del péptido:
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GLP-1R/GCGR → ECL1 rígido
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GIPR → ECL1 flexible → unión más profunda (~4 Å)
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Estos datos explican cómo una sola molécula puede actuar como agonista triple.
Relevancia en investigación y ventajas diferenciales
Tirzepatida:
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Para estudiar mecanismos de coagonismo incretínico
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Perfil sesgado útil para analizar activación selectiva GIPR/GLP-1R
Retatrutida:
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Permite investigar sinergias GLP-1R + GIPR + GCGR
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Añade el eje del glucagón → estudio de gasto energético, lipólisis, termogénesis
Ambas moléculas aportan perspectivas complementarias en investigación metabólica.
Conclusión
Retatrutida y tirzepatida representan una nueva generación de péptidos coagonistas multirreceptor con ingeniería farmacológica compleja.
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Tirzepatida → agonista dual desequilibrado GLP-1/GIP
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Retatrutida → agonista triple GLP-1/GIP/GCGR con activación más amplia
Sus diseños estructurales —aminoácidos no naturales, conjugación lipídica y secuencias híbridas— reflejan un enfoque avanzado en biología de péptidos.
En investigación, ofrecen modelos únicos para estudiar:
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sesgo de receptor
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coactivación multimodal
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integración metabólica de incretinas y glucagón
Ambos compuestos son exclusivamente para uso de investigación, donde su función es revelar mecanismos biológicos, no proporcionar aplicaciones clínicas directas.
Fuentes: Para elaborar este análisis se utilizaron estudios primarios y literatura reciente (2022–2025) sobre coagonistas peptídicos, incluyendo hallazgos de farmacología mecanística y biología estructural procedentes de PubMed, PubMed Central, Nature, JCI Insight y Accessdata. Toda la información se presenta de manera neutral y científica, con un enfoque centrado en mecanismos de receptor, relaciones estructura–actividad y datos experimentales.
Para conocer especificaciones, detalles analíticos y materiales de grado de investigación, consulte la página de referencia Retatrutide 20 mg.
Para una introducción básica a la estructura y características de este péptido, consulte nuestro artículo ¿Qué es Retatrutida?, que proporciona el contexto fundamental previo a esta comparación mecanística.